Jeûne et Autophagie

L’AUTOPHAGIE & le Jeûne :

 

Le mécanisme adaptatif de la cellule en période de jeûne

Cet article technique mais nécessaire à la compréhension des bienfaits de l’autophagie et le jeûne est destiné aux plus curieux. Nous avons tenté de rendre cet article le plus explicite possible qui permet de comprendre l’ensemble des mécanismes de ce précieux phénomène qu’est l’Autophagie.

 

L’autophagie, également appeler « autolyse » ou « autophagocytose », vient du grec « se manger soi-même ». Il s’agit d’un mécanisme naturel qui consiste en la dégradation partielle du contenu de la cellule par la cellule elle-même, au nettoyage et au recyclage dans la cellule. Ce phénomène est connu depuis des années 60 grâce au docteur en médecine et biochimiste Christian de Duve. Mais c’est le professeur Yoshinori Ohsumi qui reçoit en 2016 le prix Nobel de médecine et de la physiologie pour ses découvertes sur les mécanismes de l’autophagie.

 

Petit préambule à la compréhension de l’autophagie

 

Zoom sur la cellule

 

Jeûne et autophagie

Cytoplasme : il désigne tout l’espace situé entre le noyau et la membrane plasmique. Il est constitué de cytosols et d’organites.

Cytosol : la fraction semi-liquide du cytoplasme.

Organite cellulaire : structure spécialisée contenu dans le cytoplasme et délimités du reste de la cellule par une membrane phospholipidique. Il existe de nombreux types d’organismes dans les cellules eucaryotes dont les principaux sont : le noyau, le réticulum endoplasmique, l’appareil de golgi, les mitochondries, les lysosomes, les peroxysomes, etc.

Noyau : Organite cellulaire qui contient l’essentiel du matériel génétique de la cellule, ainsi que la machinerie nécessaire à la réplication des chromosomes et à l’expression de l’information contenue dans les gènes. Il est entouré par une double membrane appelée l’enveloppe nucléaire.

Lysosome : Organite cellulaire présent dans le cytosol qui a pour fonction d’effectuer la digestion intracellulaire grâce à une quarantaine d’enzymes.

Ribosome : Organite cellulaire qui synthétise les protéines qui composent chacune de nos cellules en décodant l’information contenue dans l’ARN messager.

 

Qu’est-ce que l’autophagie ?

L’autophagie est un processus d’auto-dégradation des composants de la cellule qui est destinée à réguler diverses fonctions cellulaires. En l’occurrence, elle concerne la croissance, la différenciation, la réponse à une famine ou à un stress oxydatif. Mais aussi, la mort cellulaire programmée et le renouvellement des composants intracellulaires endommagés. Elle joue ainsi un rôle d’entretien et de nettoyage des organites endommagés mais aussi des protéines mal repliées ou agrégées et des pathogènes invasif à l’intérieur de la cellule.

 

L’autophagie est aussi un mécanisme de recyclage. En effet, les sous-produits de dégradation vont être réutilisés pour produire de nouveaux blocs de construction et de l’énergie. Ainsi en réaction à la privation de nutriments, d’acides aminés, de facteurs de croissance ou d’oxygène, l’autophagie est induite pour fournir une autre source d’énergie aux cellules. Ceci à partir du matériel cellulaire recyclé pour les aider à survivre. Elle est donc considérée comme une composante clé de la réponse adaptative des cellules et des organismes du stress. Elle favorise la survie jusqu’à ce que les nutriments deviennent disponibles à nouveau. De plus, elle aide à maintenir l’intégrité de la cellule en la renouvelant et en garantissant l’homéostasie de façon générale.

 

Les caractéristiques et mécanismes moléculaires de l’autophagie

Historiquement, l’autophagie était considérée comme un processus non sélectif de dégradation de parties du cytoplasme. Processus observés lors de conditions de famine ou de faibles niveaux d’énergie à l’intérieur de la cellule, dans le but de favoriser la survie cellulaire en recyclant le matériel cytoplasmique. Mais des preuves croissantes indiquent l’existence de l’autophagie sélective. Elle permettait de dégrader spécifiquement des organites endommagés, des protéines agrégées et des micro-organismes pathogènes. Le déroulement du processus est assuré par différentes protéines appelées ATG (Autophagy-Related Gene).

 

Il y a 3 types d’autophagie : la macro-autophagie, la micro-autophagie et l’autophagie médiée par les protéines chaperons (CMA). Lorsque que l’autophagie est évoquée, elle fait généralement référence à la macro-autophagie.

 

Dans la macro-autophagie, il y a plusieurs étapes clés :

  1. Une membrane d’isolement appelée « phagophore » commence à se former autour des composants sélectionnés ou non sélectionnés.
  2. Les bords du phagophore s’étendent et se ferment, formant une nouvelle structure connue sous le nom d’« autophagosome ».
  3. L’autophagosome fermé et chargé des composants va alors fusionner avec le « lysosome », l’usine de recyclage de la cellule, pour former un « autolysosome ». Il contient des enzymes connues sous le nom d’hydrolases lysosomales qui vont digérer et dégrader le contenu.
  4. Ce processus génère des acides aminés et autres sous-produits de la dégradation qui peuvent être recyclés et réutilisés pour la construction.

 

Dans la micro-autophagie, les composants sélectionnés ou non sélectionnés sont directement absorbés par le lysosome lui-même, par repliement de la membrane lysosomique.

 

Dans l’autophagie médiée par les protéines chaperons, les composants sélectionnés sont déplacés au travers du lysosome dans un complexe avec des protéines chaperonnes entrainant leur développement et leur dégradation.

Quand se déclenche l’autophagie ?

En permanence, nos cellules maintiennent les processus d’autophagie sélective et non sélective à des niveaux bas : on peut appeler cette dernière « l’autophagie de base ». Toutefois, l’autophagie non sélective se déclenche significativement lorsque l’organisme fait face à divers stress et certaines conditions physiologiques. Par exemple en situation de jeûne, d’hyperthermie ou d hypoxie (même si l’autophagie sélective peut aussi être induite en réponse à un stress) : on peut appeler cette dernière « l’autophagie significative ». Les principaux produits de l’autophagie sont des acides aminés dérivés de protéines cellulaires. Le déclenchement de l’autophagie est très rapide et se produit avant que les combustibles énergétiques soient complètement épuisés.

Par exemple, les souris affamées 24h montrent une augmentation de l’autophagie dans de nombreux tissus, mais elles ont encore suffisamment de lipides (le glycogène peut être consommé le premier jour). Par conséquent, il est peu probable que l’autophagie fournisse simplement de l’énergie dans ces paramètres. En fait, plusieurs études ont suggéré que les acides aminés dérivés de l’autophagie sont utilisés pour synthétiser des protéines essentielles pour s’adapter à la famine. La restauration cellulaire des niveaux d’acides aminés réactive la protéine kinase de sérine/thréonine mTORC1 et met fin à l’autophagie.

Question centrale …

Le jeûne est capable d’augmenter les niveaux d’autophagie. La question centrale est de savoir si les bienfaits observés sont liés à cette augmentation de l’autophagie ou si c’est simplement une corrélation. Ainsi, en l’absence de réponses claires, l’erreur que nous commettons régulièrement et de chercher à jeûner suffisamment longtemps pour savoir combien de temps jeûner pour induire l’autophagie significative. Or, rappelons que l’autophagie a plusieurs rôles : d’une part la dégradation sélective des composants endommagés pour garantir en permanence l’intégrité de la cellule, d’autre part la dégradation non sélective d’une portion du cytoplasme pour permettre à la cellule de s’adapter et de survivre face à un stress en attendant le retour à la normale.

 

La réponse au stress induit avant tout une autophagie non sélective dans un but d’adaptation et de survie cellulaire. Nous en concluons, contrairement à ce qui est soutenu fréquemment par les spécialistes du jeûne, qu’il ne faudrait pas chercher à jeûner dans l’objectif d’induire l’autophagie significative (principalement non sélective) mais de jeûner pour se prémunir dans le temps de toute déficience de l’autophagie de base (principalement sélective) et qui a lieu lorsque la cellule est nourrie. En effet, comme il sera vu plus loin, une déficience de l’autophagie sélective dite de base amène à de nombreuses pathologies.

 

Différencier l’autophagie, l’apoptose et la nécrose

La mort cellulaire est fondamentale pour la bonne exécution des processus normaux de l’organisme. Toutefois, l’excès de mort cellulaire participe au développement de pathologies telles que le sida et les maladies neurodégénératives. À l’opposé, la capacité des cellules à mourir favorise l’émergence de cancers. Il existe 3 formes de mort cellulaire : l’autophagie, l’apoptose et la nécrose

 

L’apoptose

L’apoptose est une mort cellulaire programmée et dirigée par les gènes. Elle est impliquée dans l’élimination de cellules immunitaires incompétentes ou devenues inutiles. Mais aussi dans l’élimination des cellules qui présentent des dommages irréparables de l’ADN. Deux volets la composent : la première phase est la mise en place de la mort cellulaire. La 2e phase est l’élimination de la cellule mourante qui débute le plus souvent avant le démantèlement complet de celle-ci, via une phagocytose spécialisée. Elle s’apparente donc à un phénomène normal et nécessaire à la survie des organismes multicellulaires. Elle est en équilibre constant avec la prolifération cellulaire.

 

Une dérégulation de l’apoptose peut être à l’origine de nombreuses pathologies. Certaines sont liées à une inhibition de l’apoptose (cancer, syndromes lymphoprolifératifs, etc.) Alors que d’autres sont associées à une stimulation de ce phénomène (sida, maladie neurodégénérative, maladie auto-immune, etc.). L’apoptose s’accompagne d’une réduction du volume cellulaire. Mais aussi de la fragmentation de l’ADN, du saignement de la membrane plasmatique et de l’engloutissement par les phagocytes.

 

La nécrose

La nécrose est considérée comme une forme passive et non programmée de mort cellulaire. Elle peut être causée par une diminution de l’apport sanguin provoquant une hypoxie assez longue pour asphyxier des tissus. Mais aussi par des traumatismes altérant la circulation sanguine, par une infection bactérienne et/ou éventuellement fongique, par un processus cancéreux, ou encore par des venins. La nécrose s’apparente donc à un phénomène pathologique. Cependant, des données récentes suggèrent qu’elle peut aussi représenter une forme de mort cellulaire programmée. Une mort cellulaire dont l’activation peut entraîner des conséquences importantes, comme celle d’induire une réponse inflammatoire. La nécrose s’accompagne d’une augmentation du volume cellulaire, d’un gonflement des organites, d’une rupture de la membrane plasmatique et d’une perte de contenu intracellulaire.

 

L’autophagie

Elle est un processus de dégradation et de nettoyage. Les cellules détruisent leurs propres composants via la machinerie lysosomique. Elle est aussi un processus de recyclage. Alors que l’apoptose remplit son rôle par le démantèlement des cellules endommagées ou indésirables ; l’autophagie maintient l’homéostasie cellulaire par le recyclage sélectif des organites intracellulaires. Contrairement à l’apoptose, elle n’a que peu ou pas d’associations avec les phagocytes. Pourtant, dans certaines conditions, l’autophagie peut aller parfois jusqu’à la mort cellulaire, lorsque les dommages intracellulaires sont trop importants et que l’apoptose est compromise. L’apoptose et l’autophagie peuvent être stimulées par les mêmes contraintes. On sait maintenant qu’il y a des échanges entre les voies apoptotiques et autophagiques. Des études ont montré que le BCL2, un gène régulateur important de l’apoptose, est également un régulateur important de l’autophagie.

 

L’autophagie dans la santé et la maladie

L’autophagie de base permet, comme nous l’avons vu, le nettoyage sélectif des composants intracellulaires endommagés ou des pathogènes invasifs. Son action dans des conditions normales protège donc la cellule contre les dommages à l’ADN, qui pourraient autrement conduire à la formation des tumeurs. Elle est donc considérée comme un facteur de suppression du cancer. Sans surprise, des données montrent que la déficience de ce niveau l’autophagie de base est associée à la tumorigenèse (la formation des tumeurs). Mais également aux troubles neurodégénératifs (Alzheimer, Parkinson, troubles du foie, sclérose latérale amyotrophique).

 

À contrario, une autophagie de base élevée est observée dans plusieurs types de cancers, tels que les cancers du pancréas. Dans le traitement de ces cancers, l’inhibition de l’autophagie élevée par des traitements médicamenteux diminue la prolifération cellulaire et favorise la suppression des tumeurs. En biologie du cancer, on considère que l’autophagie joue donc un double rôle. Un double rôle dans la suppression mais aussi dans le développement des tumeurs.

 

« L’autophagie joue donc un double rôle dans la suppression mais aussi dans le développement des tumeurs. »

 

En effet, plusieurs études indiquent que l’autophagie favorise la survie et la croissance des tumeurs dans les cancers avancés. Lorsque les tumeurs sont exposées à des conditions extrêmement stressantes, y compris l’hypoxie et la privation de nutriments, l’autophagie aide les cellules à surmonter ces stress. Elles se procurent les quantités d’énergie importantes dont elles ont besoin et ainsi favoriser leur survie. L’autophagie fonctionnerait comme un suppresseur de tumeurs dans les cellules non tumorales ou dans les premiers stades de développement des cellules tumorales. Cependant, elles deviendraient à contrario promoteur de la survie des cellules cancéreuses une fois que les tumeurs sont établies.

 

Alors finalement …

Est-il plutôt défavorable de jeûner pour induire l’autophagie lorsqu’on est déjà atteint de cancer ? La réponse ne peut pas reposer uniquement sur le processus autophagique. Lors d’un jeûne, il y a une diversité d’autres processus qui se mettent en place en parallèle à la montée de l’autophagie non sélective. En pratique, on voit d’ailleurs des personnes cancéreuses expérimenter des jeûnes longs et en retirer des résultats miraculeux. Mais aussi des résultats parfois catastrophiques …

 

On ne peut donc pas affirmer que le jeûne prolongé (au-delà de 20 jours) est la solution la plus appropriée pour les cas de cancer en stade avancé.

D’une part, l’autophagie significative induite va aussi permettre l’adaptation et la survie des cellules cancéreuses tout comme celles des cellules non cancéreuses. D’autre part, si les autres processus induits en jeûne long ne dégradent pas suffisamment la grande majorité de la tumeur, alors la montée des facteurs de croissance qui a lieu lors de la reprise alimentaire, et la montée de notre sensibilité à ces facteurs (d’autant plus importante après un jeûne long) va nourrir les cellules cancéreuses restantes et favoriser leur développement. Ainsi, pour les cancers en stade avancé, nous pourrions supposer qu’il serait plus prudent et intéressant d’opter pour un régime cétogène. Un régime qui n’induit pas d’autophagie significative. Mais aussi, de faire des jeûnes hydriques ou secs courts réguliers.

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Sources : Regenere / Inserm